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非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗

[日期:2007-12-13] 来源:  作者:范建高,曾民德 [字体: ]

非酒精性脂肪性肝病(non- alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征,包括单纯性脂肪肝(simple fatty liver, SFL)以及由其演变的脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化,胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性与其发病关系密切[1-5]。随着超重和内脏性肥胖的高发,NAFLD已成为我国常见的慢性肝病之一,除可导致肝病残疾和死亡外,还可促进2型糖尿病(DM)和动脉粥样硬化的发病[6,7]。为此,NAFLD已成为医学领域的新挑战,NAFLD的诊治引人关注。

1 检查手段[2,4,8]

1.1人体学指标疑似NAFLD患者需测量身高、体重、腰围和血压。身高和体重用来计算体重指数(BMI),而腰围和腰臀比则可反映内脏性肥胖,并需重视近期体重波动(每月体重下降>5kg或半年内体重增加>2 kg)对肝脏的不良影响。

1.2 实验室检查除了肝功能以及必要的嗜肝病毒现症感染指标外,疑似NAFLD患者应检测空腹和餐后2h血糖、血脂全套、尿酸及血红蛋白。必要时加做胰岛素、C肽,超氧化物歧化酶、丙二醛,以及24小时尿液白蛋白定量等指标。实验室检查的优点:(1)有助于判断脂肪肝和/或肝脏酶学异常的病因;(2)明确NAFLD患者是否存在热量过剩及相关代谢紊乱;(3)根据慢性肝酶异常和代谢综合征的有无可大致区分单纯性脂肪肝与NASH;血清纤维化指标则有助于肝纤维化的早期诊断;有总胆红素增高、凝血酶原时间延长以及白蛋白下降者需警惕亚急性NASH或失偿期肝硬化。然而,至今尚无准确反映肝脂肪变程度以及炎症和纤维化有无的实验室指标,肝酶异常与NAFLD患者肝组织学变化的一致率仅为20~30%。

1.3 影像学检查首选B超,必要时加作CT和磁共振。影像学检查的优点:(1)准确判断体内和肝脏脂肪分布类型;(2)大致反映脂肪肝的有无及其程度;(3)提示是否存在显性肝硬化和肝内占位性病变。缺点:(1)存在假阳性(需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸虫病等鉴别)和假阴性(难以检出小于33%的肝脂变);(2)不能区分单纯性脂肪肝与NASH;(3)不能提示脂肪肝的病因。

1.4 肝活检肝活检在NAFLD诊断中的作用有争论。优点:(1)有助于判断ALT异常的原因,发现沉默性NASH;(2)准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度;(3)发现一些未曾预料到的肝病,从而改变治疗方案;(4)提供最佳预后信息,活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。缺点:(1)缺乏有效的治疗药物;(2)创伤性检查,且需一定费用;(3)不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因;(4)通常不需肝活检也能明确NAFLD 的诊断;(5)存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。

  肝活检主要用于:(1)通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续异常者;(2)存在肥胖、DM、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者;(3)存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度;(4)弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛或局灶性脂肪肝难以与肝癌相鉴别。

  根据病变主体在肝小叶,以大泡性或以大泡为主的混合性肝脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断;参照肝脂肪变、气球样变、炎症坏死和肝纤维化的有无及其程度,可作出SFL、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的诊断。

2 诊断与鉴别诊断

2.1诊断标准 NAFLD的临床分型包括SFL;NASH(非活动性、慢性、亚急性)和肝硬化(NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化)。诊断依据为(1)每周饮酒折含乙醇量<140g(女性<70g/wk);(2)除外药物、毒物、感染、或其他可识别的外源性因素导致的脂肪肝;(3)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;(4)无其他原因可解释的肝酶持续异常;(5)肝活检提示脂肪性肝病;(6)存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。具备上述第1项+第2项+第5项者可确诊为NAFLD,根据肝活检改变区分SFL和NASH,结合临床诊断脂肪性肝硬化。具备第1-2项和第3及第4项中任一项者为NAFLD可能;同时具备第6项和(或)经相关处理后第3-4项指标改善者可明确NAFLD诊断。转氨酶异常、代谢综合征以及包括众多临床指标的FibroMax (Steatotest, Nashtest, Fibrotest)等在NAFLD分型中的应用价值有待探讨。

2.2 鉴别诊断 NAFLD/NASH的诊断通常建立在排除ALD、病毒性肝病、药物与中毒性肝病、先天性代谢性肝病以及自身免疫性肝病等已知肝病基础上,狭义的 NAFLD尚需排除营养不良性脂肪肝。然而,临床上NAFLD与ALD、脂肪性肝病与病毒性肝炎并存者并不少见,后者主要包括(1)代谢性脂肪肝,见于 “肝炎后”脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染者;(2)病毒性脂肪肝,见于不伴有代谢综合征的基因3a型感染的慢性丙型肝炎患者;(3)病毒性肝炎与脂肪性肝炎并存;(4)难以分型或有其他原因。

3 治疗


3.1 治疗策略鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件,而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化者。为此,NAFLD治疗的首要目标为控制代谢紊乱,防治 DM和血管事件;次要目标为逆转肝脂肪变,减少胆囊炎和胆结石的发生;附加要求为防治NASH,阻止肝病进展,减少肝硬化的发生。[1-4]

  治疗前需对患者的肝脏和全身病变作全面评估:(1)是否存在相关危险因素,能否证实NAFLD诊断,是否同时合并其他肝病;(2)SFL抑或 NASH?,并判断肝脂肪变以及炎症和纤维化程度;(3)代谢综合征累及的其他器官的病变状态;(4)详细了解家族史、环境因素、生活方式、服药史、医患之间配合等方面资料。[8]

  治疗措施包括(1)健康宣教提高认识,旨在改变不良生活方式;(2)纠正潜在的危险因素,控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂;(3)减少或避免“二次打击”,必要时应用保肝药物防治脂肪性肝炎;(4)肝移植治疗NASH相关终末期肝病,但仍需加强代谢紊乱的控制。

3.2 治疗方法

3.2.1 针对基础疾病的治疗 减肥(控制体重/减少腰围);改善IR,降低血糖;调整血脂;降低血压(氯沙坦);降低血粘度,降低尿酸,以及抗炎(已酮可可碱)、抗血小板(阿斯匹林),其中以减少腰围最为重要。

减肥:饮食控制、增加运动、修正不良行为适用于于所有内脏性肥胖、超重以及体重增长迅速的个体。基础治疗半年体重下降每月<0.45kg; BMI>30或BMI>27+两项危险因素者,可加用减肥药物(奥利司他、西布曲明)治疗半年至2年。BMI>40或BMI> 35合并睡眠呼吸暂停综合征等相关疾病,可行胃成形手术减肥。肥胖性脂肪肝患者半年内体重下降10%,增高血清转氨酶多能复常伴肝脂肪变逆转,多数患者肝内炎症和纤维化亦有改善。对于肥胖患者,减肥是SFL唯一有效的治疗选择,并为针对NASH的药物治疗起效的前提条件,且可防止肝移植术后脂肪肝复发。此外,减肥还可改善IR,降低血脂、血糖及血压,减少心脑血管事件。

改善IR:适应人群为DM、糖耐量受损、空腹血糖>5.6mmol/L以及内脏性肥胖患者。治疗措施:减肥(包括减肥药物?)、二甲双胍(针对肝脏 IR)、格列酮类(针对外周IR)、糖苷酶抑制剂。治疗目的为防治糖脂代谢紊乱及其相关事件,是否包括脂肪性肝病尚有争议。

调脂药物:治疗目的在于防治心脑血管事件,而非促进肝脂肪消退和降酶。在治疗原发疾病,控制饮食、增加运动3~6月后,血清总胆固醇(TC)> 6.46mmol/L;低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)>4.16mmol/L;高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C) <0.90mmol/L;甘油三酯(TG)>2.26 mmol/L者,可酌情使用他汀类、贝特类以及普罗布考等调脂药物。[7]

现存问题:肥胖患者单纯控制糖脂紊乱很少能使脂肪肝逆转,且需警惕噻唑烷二酮类的增重问题。不伴有体重增加的隐源性脂肪肝,节食运动无助于脂肪肝的消退。尽管肥胖是脂肪肝肯定的危险因素,但是减肥对NAFLD的改善并不总是有效,部分患者减肥后肝内炎症和纤维化加剧。减肥方法不当、减肥速度过快与肝组织学恶化密切相关,在中重度NASH患者尤易发生。此外,治疗代谢综合征的相关药物可导致肝脏毒性损伤。

3.2.2 避免加重肝脏损伤 减少饮酒;关注腰围;慎重用药;保持肠道微生态平衡;保证肝脏供血、供氧、供能;预防病毒性肝炎。

3.2.3 针对肝病的药物治疗旨在提高SFL防范“二次打击”的能力,减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度,机制涉及修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化,抗炎、抗凋亡、抗纤维化等方面。然而,现有药物难以有效减少肝脏脂质含量,单独使用难以起到保肝、抗炎、抗纤维化之效。保肝药物用于NAFLD的适应证[8]:(1)伴有肝功能异常;(2)合并代谢综合征;(3)肝活检证实为NASH而非SFL;(4)基础治疗半年无效或所用治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化;(5)存在慢性肝病相关症象。

推荐使用多烯磷酯酰胆碱(易善复)、熊去氧胆酸(优思弗)、水飞蓟素、维生素E等药物;不主张单独使用五味子类降酶药物。一般选用1~2种保肝药物,疗程半年以上,或用至肝酶复常或肝活检肝内炎症、纤维化消退为止。[8]

4 疗效评估

  NAFLD疗效及安全性应综合评估,具体指标包括[8]:(1)临床症状积分,原发疾病和肝病相关症状以及生活质量;(2)人体学指标,BMI、腰围、血压、肝脾大小;(3)临床事件,肝病和代谢综合征相关事件的发生率及死亡率;(4)实验室指标,血脂、血糖、肝功能,以及反映IR、氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化的血清学标记物;(4)影像学改变,肝脾大小以及肝脂肪变程度;(5)肝活检,客观评估治疗前后肝组织病理学改变。

参考文献
1. Farrell GC, George J, Pauline de la M. Hall and McCullough AJ, eds. Fatty liver disease: NASH and related disorders [M]. Oxford: Blackwell Publishing, 2005,1-22.
2. 范建高,曾民德,主编.脂肪性肝病[M]. 北京:人民卫生出版社, 2005.366-387.
3. AGA. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic fatty liver disease [J]. Gastroenterology, 2002, 123:1702-1704.
4. Ramesh S, Sanyal AJ. Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis [J]. J Hepatol, 2005,42:S2-S12.
5. Neuschwander Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference [J]. Hepatology, 2002,37:1202-1219.
6. Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai,China [J]. J Hepatol, 2005,43:508-514.
7. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome [J]. Lancet, 2005, 365:1415-1428.
8. 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J]. 肝脏,2006,11:68-70.



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