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脑动脉粥样硬化的药物治疗

[日期:2008-01-04] 来源:中国医学论坛报  作者:北京天坛医院神经内科 王素香 [字体: ]
 动脉粥样硬化的发病过程十分复杂,其确切病因至今尚未阐明。大量的研究表明,动脉粥样硬化的发生是由多个遗传和环境因素相互作用所致,这些因素被称为危险因素(risk factors)。危险因素共分为3类:①主要的独立危险因素,如吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等;②新显现的危险因素,如高同型半胱氨酸血症等;③潜在的危险因素,如年龄、性别等。其中,血脂异常、高血压和糖尿病是最早公认的重要危险因素。

      研究者在动脉粥样硬化发病机制方面提出了许多学说,如脂质浸润学说、炎症学说、氧化学说、血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说等。1973年,Rusell提出“损伤—反应”学说,随着近些年新资料的不断出现,该学说也不断被修改,此学说的内容涵盖了上述3种学说中的一些论点,认为各种危险因素最终都会损伤动脉内皮,而粥样斑块的形成是动脉对内皮损伤做出反应的结果。此学说的核心包括:①高血压、高血脂和糖尿病等危险因素损伤动脉内皮细胞,使内皮细胞功能发生障碍,引起内皮细胞通透性增加、白细胞黏附等;②富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)在血管壁蓄积;③LDL经活性氧簇(ROS)氧化修饰为氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL),ox-LDL更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,同时平滑肌移行,形成动脉粥样硬化斑块;④不稳定斑块发生破裂;⑤血小板黏附活化,形成血栓,触发临床急性缺血事件(图1)。

      因此,针对动脉粥样硬化发生、发展以及临床事件发生的3个中心环节,采取相应的抗动脉粥样硬化病变的干预措施,可以有效降低临床急性事件的发生风险。

    

    普罗布考(Probucol)——抗脂质过氧化,稳定斑块

      1983年,美国国家科学院Daniel Steinberg提出了动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL相比, ox-LDL更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,从而奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。此外,近年来的研究结果显示,ox-LDL能够刺激内皮细胞多种炎性因子和黏附分子的表达,诱导单核细胞黏附和迁移进入动脉内膜并转化为巨噬细胞;诱导平滑肌细胞增生、移行,促进血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)释放,促进血管收缩;加剧动脉粥样硬化的炎症反应等。更重要的是,ox-LDL还能增加影响动脉粥样硬化斑块稳定性的重要生物酶——基质金属蛋白酶(MMP)的水平与促进其活性的增高,从而触发斑块破裂与急性临床事件的发生。因此可以说,ox-LDL贯穿了动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂的整个过程,而抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的一种临床新途径。

      既往的研究证实,抗氧化剂普罗布考可使WHHL家兔动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞及坏死细胞的数量减少,从而发挥其抗炎作用,并使斑块更加稳定。

      日本福冈动脉粥样硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial, FAST)评价了普罗布考对246例无症状高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的作用。该研究结果表明,82例无症状高胆固醇血症患者服用普罗布考(500 mg/d)2年,与单纯采用饮食控制组的患者相比,其颈动脉内膜—中层厚度(IMT)增加的程度显著下降。此外,普罗布考组的颈动脉事件亦显著减少,提示其有稳定斑块的作用。

      在第68届日本循环年会上发表的研究表明,普罗布考500 mg/d除了可以减小斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能显著增强斑块血管内超声(IVUS)的回声强度(30%,P<0.05)。该结果表明,斑块的脂质池减少,纤维帽加厚,即斑块变得更加稳定,不易破裂。而且普罗布考与阿托伐他汀10 mg/d联用可增强斑块的IVUS回声强度达90%。

      此外,普罗布考还可以抑制经皮冠脉介入治疗(PCI)后由于球囊扩张和支架置入引起的血管重塑,从而防止动脉成形术后的管腔缩窄,防止再狭窄的发生。

    

    抗血小板治疗(Anti-thrombosis)——预防血栓形成,减少临床事件

      临床数据显示,70%~80%的动脉粥样硬化性临床事件是由于在斑块破裂基础上形成血栓而引起的。脑动脉粥样硬化患者使用抗血小板药物治疗,一方面可以辅助治疗动脉粥样硬化,更为重要的是可以防止动脉粥样硬化基础上发生的缺血事件。

      未来几十年是防治血栓疾病以及减少心血管死亡的关键时期。WHO指南指出,心脑血管疾病的预防范围应涵盖所有人群和高危人群。对于非心源性短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中的患者,抗血小板治疗可以减少卒中事件11%~15%,减少心肌梗死和心源性死亡事件15%~22%。

      2005年3月9日,在美国心脏病学会(ACC)年会上公布的CLARITY-TIMI 28和大型COMMIT/CCS-2研究结果均显示,在心肌梗死的标准治疗中加用氯吡格雷可降低随后发生临床事件的危险。

      CLARITY-TIMI 28(氯吡格雷作为再灌注辅助治疗——心肌梗死溶栓治疗研究)研究将年龄18~75岁、发病在12小时内的ST段抬高的心肌梗死(STEMI)患者随机分入300 mg氯吡格雷负荷剂量后每天应用氯吡格雷75 mg(n=1752)组和安慰剂组(n=1739)。入组患者共接受30天试验性治疗,同时应用标准的溶栓治疗和口服阿司匹林,如果需要还可加用肝素。结果显示, 3491例接受阿司匹林和标准溶栓治疗的STEMI患者加用氯吡格雷后,动脉的通畅率获得改善,并且缺血性并发症有所减少。

      纳入了45852例患者的COMMIT(氯吡格雷与美托洛尔在心肌梗死中的应用)试验,或者称之为CCS-2(中国第二项急性心肌梗死治疗研究)研究,结果显示,接受氯吡格雷的因ST段改变或左束支传导阻滞而住院的患者发生院内死亡、再梗死或卒中的几率较低。

    他汀类药物(Statins)——调节血脂,延缓动脉粥样硬化斑块进展

      尽管流行病学资料并非一致提示总胆固醇水平的升高与卒中之间的正相关性,但总体而言,胆固醇水平与缺血性卒中相关。在冠心病人群中,随着胆固醇水平的增高,缺血性卒中的危险也增加。总胆固醇水平每增加1 mmol/L,缺血性卒中的危险就增加25%。针对脂代谢异常的治疗可以延缓动脉粥样硬化斑块进展,是预防动脉粥样硬化病变的最初环节。降低胆固醇水平主要通过治疗性生活方式改变和使用调脂药物两种手段。

      REVERSAL研究是全球首项针对最主要降脂药物的直接比较研究,也是首项与降脂药物剂量相关的研究。该研究共纳入654例患者,分别接受阿托伐他汀80 mg和普伐他汀40 mg治疗18个月。主要观察终点为血管内斑块容积的变化百分比,次要观察终点为总斑块容积和管腔梗阻容积的百分比变化。结果显示,治疗18个月后阿托伐他汀80 mg和普伐他汀40 mg组患者的LDL-C水平均下降,从基线时的150.2 mg/dl分别降至110 mg/dl和79 mg/dl。IVUS显示,阿托伐他汀组患者的斑块容积减少了0.4%(与治疗前比较无显著差异),而在普伐他汀组患者则显著增加达2.7%。经过比较,两组显示出了明显的增长速度上的差异(P=0.02)。在次要观察终点方面,治疗前后阿托伐他汀组未发生变化,而普伐他汀组则出现进展。

      胆固醇治疗试验协作组(CTT)的荟萃分析纳入了14项关于他汀类药物降脂的试验,共涉及90056例患者,分析结果表明, LDL-C每降低 1 mmoL/L,所有类型的卒中发生率均有所下降,其中缺血性卒中的发病率下降明显。采用他汀类药物干预5年可降低主要心血管事件、冠状动脉再血管化以及卒中发生率21%。

      2006年第一项他汀类药物二级预防卒中研究——积极强化降低胆固醇水平预防卒中(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study, SPARCL)研究结果公布。该研究为一项前瞻、双盲、安慰剂对照研究,共纳入了4731例患者,实际平均随访4.9年,以卒中或TIA为主要终点事件。研究结果显示,阿托伐他汀使近期有卒中或TIA病史(事件发生6个月内)而无冠心病患者再发卒中的相对风险下降16%(HR为0.84,95%CI为0.71~0.99,P=0.03)。同时,阿托伐他汀分别降低主要心血管事件风险、冠心病风险、需要血管(冠脉、颈动脉和周围血管)重建风险35%、42%和45%。

      目前已有关于PA联用(普罗布考+西洛他唑+阿司匹林)、PS联用(普罗布考+阿托伐他汀)以及AS联用(普伐他汀+阿司匹林)的相关研究。各项研究结果均显示,在稳定斑块、延缓斑块进展、降低临床不良事件发生率等方面,药物联用优于各种药物单用。因此,也期待开展大规模的PAS三联临床研究,以便进一步地肯定PAS三联治疗在抗动脉粥样硬化性疾病中的作用。


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