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非酒精性脂肪性肝病的治疗

[日期:2007-12-13] 来源:上海交通大学附属第一人民医院  作者:范建高 丁晓东  [字体: ]

鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和糖尿病,而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH患者。为此,治疗NAFLD的首要目标为改善胰岛素抵抗、控制代谢紊乱的发生和发展;次要目标为逆转肝细胞脂肪变性;仅对NASH患者需考虑阻止慢性肝病进展,减少肝硬化的发生。具体对策包括:(1)健康宣教、提高认识,以改变不良生活方式;(2)阻止体重增长趋势,减少腰围,控制血糖,调整血脂,降低血压;(3)避免加重肝脏损伤的因素;(4)保肝药物防治NASH和肝纤维化;(5)肝移植救治终末期肝病。

1 纠正潜在的危险因素

  对NASH个体而言,根本的目标是避免与IR和代谢综合征相关的终末期器官病变,从而延长生命。因此,一般来说对于患有NASH且合并代谢综合征的患者,针对代谢综合征的治疗是必须的。现有关于代谢综合征的治疗主要基于芬兰和美国糖尿病预防研究的结果,在代谢综合征的治疗中,推荐一级干预如下:中等程度热量限制(在第一年体重降低5%%~10%);中等程度增加运动量;改变饮食组分。对充分的生活方式治疗后仍不足以使代谢综合征各组分恢复正常或合并心血管疾病的高危人群,则需要采用药物治疗进行二级干预,以调脂、降低血压以及纠正胰岛素抵抗和降低血糖。

  主要措施包括改变生活方式、节食、运动、禁酒和戒烟,以及控制原发疾病(如高血压、糖尿病和高脂血症)。这些措施包括:①中等程度的热量限制(在第一年体重降低5%~10%),②中等量的有氧运动,③改变饮食组成成分。对充分的生活方式治疗后仍不足以使代谢综合征各组分恢复正常或合并心血管疾病的高危人群,则需要采用药物治疗进行二级干预,包括①调脂:降低TG和Apo B及非HDL-C,升高HDL-C,降低LDL-C;②降压:根据美国JNC-7的推荐,血压≥140/90 mmHg应接受治疗,如果患者合并糖尿病,则当血压≥130/80mmHg时即应开始降压治疗;③改善IR和控制血糖。目前,学术界对能够改善IR、延缓2型糖尿病发病、降低心血管危险的药物有着越来越大的兴趣。美国DPP研究表明,二甲双胍可预防或延缓代谢综合征患者糖尿病的发病。噻唑烷二酮类药物同样具有降低IGT和IR人群糖尿病发病危险的作用。类似的研究证实阿卡波糖和奥利司他也可延缓IGT人群进展为2型糖尿病。考虑到IR和NASH的关系,首选胰岛素增敏剂治疗合并IR的NASH患者,但是目前尚没有公开发表的研究报道支持或反驳这种观点。

  国际糖尿病联盟(IDF)推荐的代谢综合征的治疗目标和方案见表1,同样适用于NASH合并代谢综合征的患者。由于NASH肝脏的易损性,在进行降脂治疗,需要密切观察肝功能的改变。

1代谢综合征的治疗目标和推荐

腹部肥胖

目标:第1年减重10%,之后继续减重或维持体重

推荐:限制热卡,经常锻炼,行为修正

缺少运动

目标:经常进行中至大量运动

推荐:每天进行30~60min的中-重度运动

致动脉粥样硬化的饮食

目标:减少饱和脂肪、trans脂肪和胆固醇的摂入

推荐:饱和脂肪占7%的总热卡,减少trans脂肪量,每天摂入胆固醇<200mg,总脂肪占每日热卡量为25~35%

吸烟

目标和推荐:彻底戒烟

LDL-C

目标:高度危险患者――LDL-C<2.6mmol/L(1g/L)

治疗可选目标――LDL-C<1.82mmol/L(0.7g/L)

中度高危患者――LDL-C<3.38mmol/L(1.3g/L)

治疗可选目标――LDL-C<2.6mmol/L(1.0g/L)

中度危险患者――LDL-C<3.38mmol/L(1.3g/L)

推荐:高度危险患者生活方式联合应用降低LDL-C的药物以达到推荐的治疗目标;

中度高危患者如果基础LDL-C>3.38mmol/L,首选生活方式改变,必要时联合应用降低LDL-C的药物以达到推荐的治疗目标;

中度危险患者如果基础LDL-C>4.1mmol/L时,首选生活方式改变,必要时联合应用降低LDL-C的药物以达到推荐的治疗目标

TG

HDL-C

目标:目前还没有足够的数据以确定治疗目标

推荐:高度危险患者加用贝特类降脂药物(推荐非诺贝特)或烟酸类药物或降低LDL-C的药物

评价血压

目标:血压<130/85mmHg;对于糖尿病或慢性肾病患者血压<130/80mmHg

推荐:生活方式改变;需要时加用降压药物以使血压达标

血糖升高

目标:维持或使空腹血糖<5.5 mmol/L;如为糖尿病患者则需HbA1C<7.0%

推荐:生活方式改变;需要时加用降糖药物以使空腹血糖和HbA1C达到推荐的目标

高凝状态

目标:降低高凝状态

推荐:高度危险患者――开始给予低剂量的阿司匹林;如不能使用阿司匹林则采用氯吡格雷替代

中度危险患者――考虑低剂量的阿司匹林治疗

炎症前状态

推荐:无特殊治疗

高度危险患者:哪些确诊为动脉硬化性冠心病、糖尿病或10年内发生冠心病的危险性>20%的患者;

中度高危患者:哪些10年内发生冠心病危险性在10%~20%的患者;

低度危险患者:具有代谢综合征但10年内发生冠心病的危险性<10%的患者。

生活方式改变包括减重、经常锻炼和抗动脉粥样硬化饮食。

1.1 减轻体重

  NASH最常见的危险因素是肥胖。肥胖源于热量的摄入超过消耗,以及摄取高甘油指数的食物,例如糖含量高的饮料等。为此,最关键的饮食控制方式可能是减少含果糖食物的摄取。体重控制的目标是引起负的热量平衡,理想的有利于健康的饮食方式是产生每天500~1000卡的负能量平衡,主要通过节食和锻炼来达到。提倡多种节食方式,后者对潜在的NASH的影响不得而知。现有资料表明,限制食物中的碳水化合物摄入对超重者的脂质代谢有改善作用。另有研究提示预防糖尿病和心血管疾病,必须控制饱和脂肪酸的摄取。在全面的体重控制规划中,运动是重要的组成部分,因单纯依靠节食很难长期保持理想体重。而且运动被证实对冠心病、充血性心脏病、外周血管疾病和其他一些疾病有益。中等到高强度的运动(每周3~5次,每次30~60分钟)对减少肥胖相关疾病的危险因素是理想的。然而存在多种因素包括社会、文化、经济、环境、行为和医学的障碍去达到这个目标。对于NASH患者,鼓励在日常的行为中进行中等量的需氧运动,比如行走或用趴楼梯代替使用电梯。行为改良和社会支持计划在持续的体重减轻中的作用正被积极的调查研究。

  BMI>30kg/m2或BMI>27kg/m2合并肥胖相关疾患的NASH患者可考虑采用西布曲明和奥利司他治疗。前者是单胺类物质摄取抑制剂,后者是特异性的胃肠道脂酶抑制剂,可以导致肠道对脂肪的吸收不良。西布曲明不能用于中重度高血压或心脏疾病的患者。在最近的2项非随机研究中发现西布曲明和奥利司他可改善NASH患者肝酶和超声下的脂肪沉积程度,然而碱性磷酸酶却有升高,而且这两项研究均没有对肝脏病理学影响进行研究。因此应用此类药物治疗NASH目前还只限于试验性治疗。10例合并肥胖的NASH患者在饮食强化治疗的同时,给予为期6月的奥利司他治疗,结果患者的BMI以及血糖和转氨酶水平明显改善,其中6例患者肝脂肪变减轻、3例肝纤维化程度下降。

  手术可用于那些 BMI>40 kg/m2或BMI>35 kg/m2合并肥胖相关疾病(如睡眠呼吸暂停综合征的患者。经典的空回肠旁路手术被近端胃旁路手术(proximal gastric bypass operation)代替。尽管近端胃旁路术比空回肠旁路手术安全,但是继发于由此导致的快速体重减轻,仍偶然出现严重的NASH。从理论上讲,那些有潜在的肝硬化的NASH患者在手术后更容易出现肝脏衰竭。另一方面,有报道认为在体重减轻和体重稳定一段时间后,从长期来看肝脏组织学改善。对于进展期 NASH,正在研究手术的安全性。

12 控制血脂

  NASH可以预测代谢紊乱危险因素的聚集,因此对于NASH伴有血脂异常者需要进行治疗,以减少并发心脑血管事件的危险性。尽管目前对于NASH合并血脂异常尚缺乏重要的临床试验数据。但根据2004年美国胆固醇教育计划(NCEP)发表的对ATPⅢ指南进行修订来看,这同样适用于NASH合并血脂异常患者的处理。伴有血脂异常的NASH患者,如果合并冠心病或具有2个以上的冠心病危险因素,在进行综合治疗3~6个月无效者,需考虑采用贝特类、他汀类等降血脂药物。

  降脂治疗的目标以降低LDL-C为主要靶标,高TG血症(≥2.2mmol/L)者第二治疗靶标是非HDL-C。非HDL-C=VLDL-C+LDL-C(计算时还包括中间密度脂蛋白,MDL-C),其治疗目标较LDL-C治疗目标高 0.78mmol/L。增加非HDL-C作为第二靶标,是需要考虑高TG血症患者的残余脂蛋白导致动脉粥样硬化的潜在危险。

  ATPⅢ推荐的高危患者的LDL-C治疗目标是低于2.6mmol/L,中危患者的LDL-C治疗目标为低于3.38mmol/L。而心脏保护研究(HPS)等5项大型降脂治疗结果显示,LDL-C每降低0.78mmol/L,心脑血管病的相对危险降低30%。对于降低LDL-C首选HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类),次选胆酸鳌合树脂或非诺贝特。对于降低TG首选纤维酸类衍生物(吉非罗齐、非诺贝特),次选大剂量的他汀类药物,后者适合于同时伴高LDL-C者。

  已进行的2项小规模的开放试验显示,贝特类(非诺贝特)和他汀类药物均不能改善NASH患者的肝组织学损伤。NASH合并血脂异常患者的调脂治疗需要大规模的随机、对照、双盲试验来为临床提供指导。

13 胰岛素增敏剂

  关于PPARγ激动剂治疗NASH的小型2期临床研究已经发表。这种药物可以增加胰岛素敏感性。但研究涉及的病例数量少,据有组织学资料,治疗结果显示 PPARγ激动剂可以改善NASH患者的肝组织学指标。其中一项研究显示PPARγ激动剂联合维生素E治疗明显优于单用维生素E。 Neuschwander-Tetri等研究了胰岛素增敏剂罗格列酮治疗NASH的作用,共有30例体重指数大于25Kg/m2参加了研究,50%的患者存在糖耐量损害和2型糖尿病。患者共接受为期48周的罗格列酮治疗(4mg,bid),其中26例接受治疗前后的肝活检检查,结果显示肝细胞气球样变和3 区纤维化显著减少;胰岛素敏感性改善和血清ALT水平显著降低,但有67%的患者出现体重增加,且在治疗停止后转氨酶水平又再次增高至接近治疗前的水平,而治疗期间增加的体重不见下降。Promrat等对18例肝活检证实的NASH且无糖尿病的患者应用皮格列酮的研究也获得类似的结果。患者接受为期48周的皮格列酮治疗(30mg/d),治疗结束后72%的患者ALT恢复正常,MRI检查显示肝脂肪含量减少和肝脏体积缩小,血清葡萄糖及游离脂肪酸下降,伴胰岛素敏感性显著改善,肝活检显示治疗后肝脂肪变、炎症和细胞损害、Mallory小体及纤维化程度显著减轻。评价PPAR-γ激动剂对NAFLD临床疗效的大规模Ⅲ期临床试验正在进行中。

  二甲双胍是另一种胰岛素增敏剂,其可以改善特定人群中存在的糖尿病危险因素(如肥胖等)。关于二甲双胍肝毒性的报道很少,故采用二甲双胍治疗相对安全。在两项研究二甲双胍治疗NAFLD的文献中,其中一项肝脏酶谱恢复正常,而缺乏肝脏组织学评价;而另一项随机对照试验研究了55例肥胖的NAFLD患者,结果二甲双胍可以使56%的患者肝酶恢复正常,其中17进行过治疗前后肝活检的组织学显示,二甲双胍可以使肝脂肪变、坏死性炎症和纤维化程度减轻。关于二甲双胍治疗NASH的一项大规模Ⅲ期试验正在一个小儿NASH 人群中进行。对于合并IR和/或糖尿病者,除加强改变生活方式和减肥等措施外,建议应用二甲双胍、罗格列酮和皮格列酮等改善IR和控制血糖,力争将糖化血红蛋白A1c(HbA1C)控制在7%以内。

  总之,所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者,都需通过节制饮食、增加运动、修正不良行为等措施,控制体重、减少腰围;对于BMI> 30kg/m2 或BMI>27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者,可考虑加用西布曲明和奥利司他等减肥药物;BMI>40kg/m2 或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者,可考虑近端胃旁路手术减肥。合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者,首选通过减肥、二甲双胍以及噻唑烷二酮类药物等措施改善胰岛素抵抗。合并高脂血症者,通过改变生活方式和(或)应用减肥降糖药物3~6月以上,仍表现为混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者,需考虑加用他汀类或贝特类等降血脂药物。此外,可能还需应用降血压药、保尿酸排泄药等控制相应代谢紊乱。

2 避免加重肝脏病变的危险因素

  在治疗胰岛素抵抗及其相关疾病过程中,需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化,推荐尽可能选用对肝脏影响较小的药物,必要时联合使用多烯磷脂酰胆碱(易善复)等保肝药物。一般地,每天摄入20克乙醇不会造成明显的肝损伤,但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒剂量。建议尽可能戒酒或减少饮酒量,少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。

3 针对肝病的药物治疗

  针对NASH药物治疗的目的在于减轻肝细胞脂肪变,防治肝内炎症、坏死和纤维化,以阻止肝病进展。理想的治疗药物应具备高效、安全、应用方便及便宜等特点,然而至今尚没有开发出这类药物。目前没有一种有依据的针对NASH的药物治疗方法,而且在临床治疗NASH时必须平衡其疗效和潜在的毒性。目前的文献和正在进行的研究把目光聚焦于胰岛素增敏剂和保肝药物(表2),在动物中进行过试验的药物还有脂联素、PPARα激动剂(Wy-14,643、 Ciprofibrate)等。

  保肝药物作为辅助治疗主要用于:(1)伴有肝功能异常的 NAFLD患者;(2)合并代谢综合征的NAFLD患者;(3)肝活检确诊的NASH,特别是合并进展性肝纤维化患者;(4)基础治疗半年仍无效或所用的基础治疗可能会诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者;(5)存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。保肝治疗可以通过修复生物膜、拮抗氧应激-脂质过氧化损伤、以及抗炎和抗纤维化等机制,提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力,减轻NASH患者肝脏炎症坏死程度,从而阻止肝病进展,避免肝硬化的发生。但是现有的保肝药物均不能有效减少肝内脂肪含量。推荐使用水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、维生素E、熊去氧胆酸、壳脂胶囊等药物,原则上不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。一般选用1~2种保肝药物治疗半年以上,或用至血清转氨酶复常、影像学检查或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。

  NAFLD的治疗效果应综合评估,考核指标主要包括:(1)原发疾病和肝病相关症状积分;(2)BMI、腰围、血压、肝脾大小等体征;(3)血脂、血糖、肝功能,以及反映胰岛素敏感性、炎症、氧应激和纤维化等指标的血清学标志物;(4)肝脏B超和CT改变,例如肝脾大小以及肝内脂肪浸润程度;(5)肝活检客观评估肝脂肪变、炎症和纤维化改变。此外,可能还应考虑肝硬化和代谢综合征相关事件发生率以及生活质量。

2NASH的药物治疗

作者

研究时间

治疗措施

病例

研究类型

治疗持续时间

肝脏酶学

肝活检

饮食治疗

Drenick,1970

禁食

11

开放

1.5~3.5个月

未提及

结果不一

Andersen,1991

饮食控制

41

开放

4~23个月

改善

结果不一

饮食+运动治疗

Ueno,1997

饮食+运动

25

开放

3个月

改善

改善(S.F)

Palmer,1990

饮食+运动

39

病例报道

2-111个月

改善

未做

Franzese

饮食+运动

58

开放

6个月

改善

未做

减肥药物

Harrison

奥司利他

10

开放

6个月

改善

改善(S.I.F)

减肥手术

Luyckx,1998

胃成形术

505

开放

24个月

改善

改善(S.I)

Silverman, 1995

胃旁路术

91

病例报道

2~6个月

改善

改善(S.F)

细胞保护药物

Obinata, 1996

牛磺酸(饮食)

10

开放

6~17个月

改善

未做

Laurin, 1996

UDCA

24

开放

12个月

改善

改善(S)

Guma, 1997

UDCA+饮食

24

随机、开放

6个月

改善

未做

Ceriani, 1998

UDCA

31

开放

6个月

改善

未做

Lindor 2004

UDCA vs 饮食

126

随机

24个月

两组均改善

无改善

抗氧化剂

Lavine, 2000

维生素E

11

开放

4~10个月

改善

未做

Gulbahar, 2000

N乙酰半胱氨酸

11

开放

3个月

改善

未做

Abdelmalek, 2001

甜菜碱

8

开放

12个月

改善

改善(S.F.I)

Merat 2003

丙丁酚

30

随机、对照

6个月

改善

未报道

降血脂药物

Laurin, 1996

氯贝丁酯

16

开放

12个月

无改善

无改善

Basaranoglu, 1999

吉非罗齐

46

随机、开放

1个月

改善

未做

Nair, 2002

HMG-CoA RI

13

病例对照

6个月

未报道

无改变

抗糖尿病药物

Caldwell, 2001

曲格列酮

10

开放

4~6个月

改善

改善(I)

Neuschwander-Tetri, 2002

罗格列酮

30

开放

48周

改善

改善(I.F)

Promrat 2004

皮格列酮

18

开放

48周

改善

改善(S.I.F.M)

Schwimmer

二甲双胍

10

开放

24周

改善

改善(S.)

Bugianesi 2005

二甲双胍 vs Vit-E

55

对照

12个月

改善

改善(S.I.F)

TNFα

Adams 2004

己酮可可碱

20

开放

12个月

改善

未做

联合治疗

Mendez-Sanchez, 2002

饮食 vs 饮食+UDCA

23

随机、双盲、对照

6wk

两组均改善

未报道

Sanyal, 2002

维生素E vs 维生素E+皮格列酮

21

随机、对照

6个月

未报道

皮格列酮组改善(S.I.B.M)

Harrison 2004

维生素C+维生素E

45

随机、双盲、对照

6个月

无改善

改善(F)

其它药物

Yokohama 2004

缬沙坦(ARB)

8

开放

48周

改善

改善(I.F)

注:S:肝细胞脂肪变;I:小叶内炎症;F:纤维化;M:Mallory小体;B:桥接坏死

4 肝移植

  肝移植是治疗终末期肝病的有效方法,目前国内肝移植的疗效不断提高,肝移植手术开展日益增多。对于NASH及其相关的肝硬化、肝癌以及肝功能衰竭接受肝移植者日益增多。国外一移植中心的数据显示,在接受肝移植的患者中有2.9%为NASH导致的终末期肝病;另外两个中心的研究表明,隐源性肝硬化患者 50%为NASH所致,目前在美国的肝移植中7%为隐源性肝硬化,欧洲为8%。据此推测,美国每年因NASH相关性疾病需进行移植的患者大约占全部 NASH患者的0.002%。

  研究发现NAFLD和隐源性肝硬化患者肝移植后,脂肪性肝炎的复发率高,肝病进展迅速,极易导致移植肝无功能。此外重度肥胖症患者肝移植术后肝病以外的并发症和死亡率也较高。因此肝移植前欧美推荐将患者BMI控制在 35kg/m2以下,且移植后仍需要通过基础治疗控制体重、血糖、血脂以预防肝病复发。

5 难治原因分析

  目前NAFLD的治疗效果仍不理想,主要原因包括以下风个方面。(1)对NASH自然史知之甚少,目前很难明确哪些NAFLD患者需要采取针对肝病的药物治疗;(2)发病机制尚未完全阐明,新药开发难有突破;(3)唯有肝活检方能确诊NASH,而肝活检的取材偏移可能会导致NASH的误诊和对其分期的不准确;(4)原发疾病处理困难;(5)并发药物性肝损伤;(6)继发性NASH而其基础疾病或病因尚未发现;(7)合并进展性肝纤维化或已并发肝硬化。

  NASH通常与肥胖、IR和2型糖尿病、高脂血症等多元代谢紊乱合并存在,而这些多元代谢紊乱的治疗目前仍缺乏有效的治疗措施。尤其是面对发病日益增多的肥胖人群及其导致的相关疾病,目前医学界除了节食、增加运动等改变生活方式外,药物治疗迟迟没有进展,目前除了奥利司他和西布曲明具有一定的疗效外,缺少安全有效的治疗方法。而2型糖尿病的治疗,随着药品的不断研制和开发使糖尿病的代谢异常得到改善,使患者能够正常的工作和生活成为可能,但还不能说取得了完全成功。尽管磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、格列奈类,以及胰岛素等可用于治疗2型糖尿病,使我们进入了可以选择药物的时代。但目前的疗法都没有触及糖尿病的疾病本质,始终进行着一种偏离主题的挑战。而对于高脂血症的治疗尽管已经拥有羟甲戊二酸辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)、纤维酸衍生物(贝特类)等降血脂药物,但对于NASH合并血脂异常的处理至今尚无标准化的建议,亦无设计良好的大规模随机双盲对照的临床试验来指导临床决策。

参考文献

  • 范建高,曾民德主编. 脂肪性肝病. 北京:人民卫生出版社. 2005
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