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非酒精性脂肪性肝病研究进展

[日期:2007-12-16] 来源:  作者:范建高 [字体: ]
 在本届肝病年会上,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)仍是众多学者关注的热点。会上Day CP和 Angulo P教授分别就NASH的发病机制和治疗作了专题报告;Diehl AM和Yerian LM教授主持了“脂肪与肝脏”的专题会议,内容包括Brunt EM的脂肪肝的组织学特征、Feldstein AE 教授的脂肪肝的病理生理学及其治疗对策、Younossi ZM教授的脂肪肝对其他肝病进展的影响,以及Merriman RB教授的脂肪肝的治疗,另外Sanyal AJ 和Angulo P分别作为正方和反方就“单纯性脂肪肝是否有害?”展开辩论。另外,此次大会收到众多脂肪肝相关论文,除多数作为壁报交流外,大会论文交流现场讨论亦很热烈。本文翻译4篇大会交流论文供大家参考。
非酒精性脂肪性肝病也是一种遗传性疾病
在NAFLD的危险因素中,种族差异在脂肪肝形成过程中扮演了遗传角色。但是,遗传因素对NAFLD的影响还有许多未知因素,为此,美国加州大学Schwimmer等人开展了一项研究。该研究纳入经肝活检确诊为NAFLD的30例患儿作为首发病例,他们平均年龄为13岁,平均BMI为30 Kg/m2。研究者对其家庭中8岁以上的成员进行了磁共振(MRI)肝脂肪定量检查和实验室检查。
共纳入93名家庭成员,平均年龄为32岁(8-69岁),平均BMI 29 Kg/m2。结果显示,这些家庭成员中,丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的儿童为45%,成人为25%,患儿同胞中出现脂肪肝的占45%,64%的成年家庭成员存在脂肪肝。1个首发病例,至少对应1例NAFLD,共有84%的家庭成员存在脂肪肝。有2例通过MRI检测发现以前未被识别的肝硬化。未调整的NAFLD遗传性为56% (P=0.01),调整年龄、性别和BMI后,NAFLD的遗传性为68% (P=0.01)。
研究者认为,患有NAFLD的儿童,其家庭成员也是脂肪肝的高危人群。当前的数据支持家族因素为是否患NAFLD的主要决定因素。尚需进行进一步的家庭研究以揭示在NAFLD 发展过程中环境与遗传因素之间的相互作用。

果糖诱导的高尿酸血症是引起NAFLD的机制之一

  肥胖被认为与果糖(FRU)摄入总量增加有关,果糖摄入过多使肝脏内丙酮酸和乳酸产物增加以及脂肪酸氧化减少和酯化增多。肝脏果糖急性负荷可以引起FRU-1磷酸盐中的无机磷酸盐截存并使ATP生成减少,而肝脏ATP 缺乏可使尿酸形成增加。FRU诱导高尿酸血症进而导致内皮功能紊乱和胰岛素抵抗,可能参与NAFLD的发病。

  为了验证上述假说,美国杜克大学胃肠病学系的Abdelmalek等进行了一项研究,他们对341例成人NASH患者通过调查问卷收集在肝活检6个月内的膳食情况。FRU 消耗总量基于调查报告来评估(频率x 数量),内容涉及软饮料(kool-aid)、果汁和饮食以外的苏打水的摄入量,据此分为无FRU消费、偶尔(每周<7次)及每日FRU消费三类。相关分析FRU摄入量与NAFLD患者高尿酸血症 [血清尿酸 (SUA) >5.5 mg/dl]、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和肝组织学特征的关系。
结果显示,341例中,40%为男性, 80%为白种人,平均年龄47 ± 12 岁,BMI34 ± 6.3 Kg/m2, 热量摄入为1896 ± 957 卡/d。SUA为6.2 ± 1.5 mg/dl, 甘油三酯 (TG)为196 ± 42 mg/dl,总胆固醇、HDL –C和 LDL-C分别为 196 ± 42 mg/dl, 44 ± 11 mg/dl 和 120 ± 35 mg/dl。与无FRU消费组相比,每天FRU 摄入组高尿酸血症增多,后者与FRU呈剂量依赖关系 (P<0.002),在控制了总热量及BMI后,与无FRU消费者相比OR [95% CI]为2.4[1.1, 5.6],P=0.036。SUA升高与高TG (P=0.0175)、高总胆固醇(P=0.008)、低HDL-C(P=0.06) 相关。另一方面,即使控制了其他混杂因素,FRU 摄入多者其肝活检肝细胞气球样变、炎症和纤维化评分高 (均为P<0.05 )而肝脂肪变评分降低。然而,SUA与NAFLD活动性评分和纤维化分期无关。
研究结论为,增加 FRU摄入与SUA显著相关。升高的SUA与血脂紊乱相关,且独立于胰岛素抵抗严重程度之外,但与组织学肝损害不相关。增加FRU 摄入与肝脂肪变呈负相关,而与肝气球样变和纤维化分期呈正相关。

减肥手术对改善NAFLD的效果:一项荟萃分析结果
  
  NAFLD在病态肥胖症患者中非常多见,而通过减肥手术降低体重对其NAFLD组织学特征的影响还不清楚。为此,美国Mummadi等学者通过荟萃分析和系统回顾评价了这一作用。

  研究者从1990-2007年MEDLINE、EMBASE、Cochrane数据库中检索获得42项相关研究报道,将其中有肝组织学随访的16篇文献纳入数据分析。结果显示,762例患者中女性占81%,从减肥手术到第二次进行肝活检的时间平均为8-41个月,最常用的减肥手术为胃旁路术(RYGBP) (8 项研究)。再次肝活检显示NAFLD组织学有改变者为558/762(72.33%), 456/568 (80.28%)例患者肝脂肪变性/脂肪性肝炎有改善或明显好转,296/568(52.1 %)完全康复,仅有17/568(2.9%) 在手术后炎症加重。268例患者初次肝活检发现有肝纤维化,其中112(41.79%) 例肝纤维化有改善,68例(25.37%) 仍然保持原样,44例(16.41%)肝纤维化加剧。汇总分析显示,减肥手术后肝组织学损伤完全康复者占58.76% (95% CI =.42.68%-73.94%),但各项研究之间存在异质性 (I2=93%)。

  作者认为,绝大部分肥胖症患者减肥手术后其肝脂肪变和炎性坏死得到改善甚至完全治愈。

为期1年的吡格列酮治疗不伴有糖尿病的NAFLD患者的随机、双盲、安慰剂对照研究

  NASH是慢性肝病的主要原因,但目前的治疗方法非常有限。噻唑烷二酮类药物被证实在合并糖尿病的NASH患者治疗中有疗效。该药的胰岛素增敏性以及抗炎和抗纤维化作用支持其在不伴有糖尿病的NASH患者中的应用。为此,英国诺丁汉大学医院消化疾病中心的Aithal等学者评价了吡格列酮对这类患者的疗效。

  共有74例肝活检证实的不伴有糖尿病的NASH患者(男45例,平均年龄54岁)纳入研究,随机双盲分为安慰剂组和吡格列酮 (30 mg/d)组,疗程1年,同时进行饮食治疗和锻炼。其中61例(安慰剂组30例,吡格列酮组31例) 研究结束时再次肝活检。

  结果显示,安慰剂组研究期间舒张压(p<0.001)、ALT (p=0.016)显著下降,而血糖 (p=0.002)、 HbA1c (p=0.045)以及血浆肝纤维化标志物 [透明质酸(p=0.012)、 基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1 (p=0.008)、氨基末端前肽III型胶原 (p=0.015)在研究期间增加。吡格列酮组舒张压(p=0.02)、肝酶 (ALT & GGT, p<0.001) 和铁蛋白(p=0.016)均显著下降, 但研究期间患者体重轻度增加 (p=0.004) 。与安慰剂组相比,吡格列酮组体重增加(+2.77 对 -0.55kg, p=0.042),血糖 (p=0.021)、 HbA1c (p=0.006)、胰岛素C 肽 (p=0.015)、ALT (p=0.009)、GGT (p=0.002)、 铁蛋白(p=0.012) 和TIMP-1 (p=0.015) 均显著下降。再次肝活检显示,两组患者肝脂肪变、小叶内炎症和纤维化均显著改善,但安慰剂组肝细胞损伤和Mallory小体加重,而治疗组则同样显著改善,并且治疗组各项组织学指标均较安慰组显著改善。

  作者认为,为期1年的吡格列酮治疗可显著改善不伴有糖尿病的NASH患者的代谢紊乱和肝组织学损伤,确切疗效有待大样本的临床试验证实。



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